ノックビン(ジスルフィラム錠) アルコール依存症治療薬

アルコール依存症治療薬レグテクトから抗酒剤ノックビン(ジスルフィラム錠)に変更。強制的に酒を飲めない体質にする訳だから、抑止力の差は歴然。

アルコール依存成立の生体メカニズム

      2016/12/10

アルコール依存成立の生体メカニズム

アルコール依存症に向かう心の要因に関して、性格要因、環境要因を語ってきた。しかし、繰り返しいうように誰でもがなりうるとはいっても、実際は一部の人に限定されるので、体質があるのではないかとも疑われる。また、アルコールは生体外毒素という観点からすれば、当然、生体細胞に変化を及ぼしてもよいはずである。ここでいう生体細胞の変化は、合併症という意味ではなくて、アルコール依存症に向かう生体の固有の変化のことである。それらを探ってみよう。

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なりやすい体質はあるか
アルコール依存症になりやすい体質か本当にあるだろうか。
テキサス大学のウイリアム博士はアルコール依存症者は先天的に栄養障害がある人だという大胆な説を出した。アルコール依存症者は正常群に比べて、血清中の尿酸、電解質、PHなどが高いが、ゴナドトロピン、チトルリン、燐酸、タウリンなどが低い。この説には批判が多いが、今日では、次のようないくつかの仮説がアルコール依存症者の素質として考えられている。
仮説.1-下垂体副腎皮質系機能低下説
副腎機能障害で、低血糖がおこる。低血糖による不快な情動変化が、アルコール依存への引金となる。飲めば血糖が上がるが、また低血糖になるのでさらに飲み進むことになる。
仮説.2-甲状腺機能亢進説
甲状腺機能完進症とアルコール精神病の振戦せん妄が似ていることから主張されたが、逆に低下説も出ているので、この関連性はややあやしい。
仮説.3-双生児の一致率説
アルコール乱用者になる比率は、一部性双生児の方が、二部性双生児より高い。だが、これも必ずしも高いとはいえないと否定する人もいる。
仮説.4-A型血液型説
米国のノルドモ博士が、コロラド州のアルコール依存症者の血液型を調べたら、A型の出現率が、一般健康人中のA型の出現率より有意に高かった。この報告はまだ十分追試されていないのでその評価がされるまでには時間がかかる。
以上のようなことで、本当のところ素質かあるらしいが、それがどんなものかという所まで明確にされていないのが実情である。だか、ここで、その可能性を示唆する研究を示そう。酒飲みネズミの話アルコール嗜好性の素質はある。人間の話ではないが、C57BLマウスという小さい黒色のマウスがいる。不思議なことにこのマウスは、アルコールが大好きである。10%、20%、時には50%の濃度のアルコールを水の代わりに与えると、ペロペロとなめる。結構、時にはやや足もとがふらつくくらい飲むのである。マウスの種のうちでは、横綱はこのC57BLで、C3H、RⅢ、A、BALBという種類の順に弱くなる。
われわれの研究室で、C57BL君に40%のアルコールを6カ月ぐらい飲ませてみた。しかし、同君は割合平気で、行動観察計に表れてくる数字は、対照の水による飼育と変わりがなかった。生のアルコールでは酔わないのかも知れないので、人間様のように日本酒、ウイスキー、ワインを飲ませてみた。また、つまみなしのつもりで、食餌を与えないでみた。そうすると日本酒にはいちばん弱く、焼酎には割合強いという結果を得た。
C57BLマウスは肝臓のアルコール脱水素酵素の活性が高いのである。すなわち、生れつき酒に強い。また、酒を好んで飲むマウスがいるということは、そうした素因をもつ種図があるということであり、このことはアルコール嗜好性の遺伝子があることを示すものである。
C57BLと普通マウスの間に子供ができると両系の中間にあたるアルコール嗜好性の子供ができるのである。まことに面白い。

アルコール依存をつくる物質

モルヒネや睡眠剤、アルコールなどはいずれも連用していると耐性を生じてくる。耐性には「代謝耐性」と「組織耐性」が区別されている。代謝耐性というのは、依存薬の体内代謝が亢進していることを示し、組織耐性というのは細胞の適応現象だと考えられている。代謝耐性といわれるものも、ただ単純に分解が盛んになるというだけではない。
最近の耐性についての考えは、次のようである。神経にはその伝達機構があり、神経の繊維の中を神経伝達物質か流れてゆき、一つ
の神経から、他の神経へ情報を伝えるのである。外からアルコールが生体内に入ると、神経細胞の本来の機能が発揮されなくなる。それはアルコールが神経伝達の作用物質の流れや、細胞から細胞へ伝わってゆくのをおさえることによる。
末の細胞の受容体の方は、伝達物質の流れか少なくなると、働きが鈍ってしまうので、少ない補給資材でやりくりするために、ピ。チを上げて頑張る。これを受容体の感受性亢進といっている。すなわち、伝達物質の補給が少なくても、ノルマの維持をはかってカバーするのである。この形が「耐性形成」である。
伝達物質が末に流れる流れが、滞れば滞るほど、末梢の受入れ側はカ″カとして無理に無理を重ねやりくりを高める。すなわち、耐性はますます高くなる。この伝達物質はカテコール・アミンで、その代表となるものはノルアドレナリン、ドーパミン及びセロトニンである。この3つの物質は流れる神経の繊維が分れていて、ノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、セロトニン作動性などと呼ばれている。アルコールはそのどれにも作用を及ぼす。
ところが、ところがである。ある日突然にアルコールがとり除かれるとどうなるか。
神経伝達物質が、受容体へ流れてゆくのをおさえていた堰が除かれるので、わっと補給資材かつぎ込まれる。勢いづいている受容体はブレーキのきかない車のように働きつづけ、先へ先へと興奮を伝えてゆく。その興奮が極に達した状態が、禁断(離脱)現象である。
このように興奮が運動系の一部、特に錐体外路系で起これば、手のふるえなどになって表れるし、それが視覚・聴覚領野の中枢で起これば、幻視や幻聴になって表れることになる。
そうならないように、アルコールをつぎ入れて、受容休の「から廻り」を当分つづけさせておいて、代償しようとする助け舟が「依存」なのである。「禁断」が起こりそうだよと知らせる副叩き役である。
さて、アルコールによって、体中のカテコール・アミンかどう変化するのかを脳の中で調べることはなかなか難かしいので、体の中の動きを血液や尿で調べてみることが行われている。この方法では一定の結果は得られてはいないが、アルコールを大量に飲むと、尿中のドーパミンやノルアドレナリン、メタネフリンが増加するという人かいる。しかし、札幌医科大学の小片基博士の実験では、ドーパミンは飲酒初期にふえるがその後は増加しない。だが、アルコール禁断症状の出る例では、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンかいずれも増加することを見出している。結局、生体内のカテコール・アミン代謝がアルコールで変化することは確かで、同じようなことが脳内でおこることもほぼ間違いない。
アルコールに眼らず、依存性の強い薬剤(麻薬など)は、いずれも、その依存形成の機序は類似している。その点に注目したのが、デビス女史である。世界の科学の進歩を総説的に発表する雑誌として有名な「サイエンス」誌上に、女史はきわめて大胆な仮説を発表した。時は1970年であるから、まだ数年前のことである。

ドーパミンとアルデヒドの近親結婚

アルコールが生体内で代謝されろときに、アセトアルデヒドが生じることは、ここまで読んでくれた読者なら知っているはずである。ところが、このアセトアルデヒドができると、アルデヒド水酸化酵素の働きを阻害するので、生体内で生じる他のアルデヒドの酸化が進まなくなる。こういう酵素阻害を「競合阻害」と名づけている。
さて、先刻話をしたドーパミンという神経伝達物質も、分解する途中で、3・4・二酸化フェニール・アセトアルデヒドというアルデヒドを生じる。ところが、このアルデヒドは、「競合的阻害」のため分解されないで残る。このア
ルデ嬢はいつまでもひとりでいるのがさびしいらしく、こともあろうに親のドーパミンと近親結婚して、「縮合」という現象をおこし、テトラハイドロパパ.ヘロリン(THP)というアルカロイドをつくる。この息子のテトラ君は、モルヒネとよく似た構造をしている。だから、これができるので、″依存性″が生じるのである、という仮説だ。
デビス女史はその後ラット脳の粥をつくり、これにアルコールを入れると、やがて、粥の中にTHPができたという動物実験も示したのである。だが、アルコールを飲ませた動物の脳の中にTHPができたという証拠はないという研究者もいる。
ノルアドレナリンとアルデヒドも結ばれる
同じ頃、同じような考えをもつ研究者が出るのは、世の常であるが、1970年に、コロンビア大学のコーエン博士は、ドーパミンと同じく、神経伝達物質の1つといわれるノルアドレナリン
とアセトアルデヒドが生体内で結びつき、「縮合」して、テトラハイドロイソキノリン(TIQ)というアルカロイドができることを、牛の副腎を用いた実験で示した。
さて、息子のキノリン君は、それ自身、興奮惹起作用やけいれんを誘発する作用をもついたずら者である。だから、TIQがアルコール禁断症状を起こす原因物質になるのではないかとかげ口をたたかれる。
1972年になって、ワルシュというデビス女史の共同研究者は、アルコール類がアセトアルデヒドの酸化を阻害して、THPが生成されるのは、脳を取り出して粥にした実験だけでなく、生体内実験でも見つけられたという発表をした。
こうなると、アルコール依存をおこす物質が、モルヒネ様の物質ということになり、アルコールを飲むとモルヒネ依存(モルヒネ中毒)が起こるという妙な結果になりかねない。
信疑のほどは別として、このように、依存をつくる物質か体の中にでき上るなどとは、神様も退屈まぎれにいろいろのことをやるものだ。

セロトニンも一役買う

脳内の神経伝達のノルアドレナリンは、交感神経の節後繊維の中を流れることは以前から知られていた。その後、脳の中でも、延髄などに細胞休があり、前脳に向かって繊維か走るノルアドレナリン作動性の繊維や脳内の里一質という細胞の集まりから出発して、尾状核という所までいくドーパミン作動性の繊維などが発見されているが、もう一つの重要な神経伝達物質のセロトニンの流れるセロトニン作動性の神経は、延髄附近の縫線核という細胞の集まりから出発して、これも前哨の方に繊維が述している。セロトニンは、睡眠のリズムや感情の起伏に関係して増減することが知られてきている。
このセロトニンもアルコールやモルフィンでその勤きがかわるといわれる。ことにその分解の速度か依存現象が生じるとともに高まるらしい。また、セロトニンも分解していく途中で5オキシインドールアセトアルデヒドというアルデヒドを生じるか、この場合にもアルコールの中間代
謝産物のアセトアルデヒドがそれから先の分解を邪魔するので、本来ならできるはずの5オキシインドール酢酸のできが少なくなり、5オキシトリブトフォール(5HTOT)というのができる。確かな証拠はないがこれも何かいたずらをするかもしれない。
セロトニンの分解速度が高まることは、神経伝達の機構からすると、受容体の方ヘセロトニンが達しにくくなる珊屈になるから、受容体が過敏になる受容休の感受性の宜進か起こる。すなわち、この点からも耐性及び依存形成の説が説明されることになる。

アルコール依存度を計る実験

依存性薬物といわれるものは、体の中に依存を起こさせるような物質を生成するからだという説明を今までやってきたのであるが、それなら依存薬を用いれば、万人に依存性が生じてもよいはずであろうと考えるのもあやまりではない。しかし、現実には一郎の人しかならないのだから、別の力が生体内で働くことは嬉かであろう。そこで、依存性を打消すための対抗手段を考えることも重要となる。そのためには、まず、敵の戦力を知る必要がある。
依存性の強さというのをなんらかの形で数量化することができないか、そうすれば、Aという薬はどの程度の依存性の強さをもつかを知ることができるはずであり、また、その依存性を除く方面の研究にも利用できることになる。依存薬の一つのアルコールから「依存性」がなくなれば、この世はまさに天国になる。
みずから注射するサルシーバース博士とわが国の柳田知司博士の2人が共同研究で考え出したのが、この依存度の動物実験である。
赤毛ザルの背中にランドセルを背負わせる。このランドセルは別にアームを通じて、外の薬箱と結びついている。
ランドセルの中には注射器が入っていて、信号があるとサルの背中を通して、静脈内に注射できるような装置がしてある。さて、この赤毛ザルは前もって、レバーを押すと叫が出る訓練箱で訓練を受け、条件づけができ上っている。だから、レバーを押せば、なんらかの報酬が得られることを知っている。
さて、そこで薬箱の中にいろいろな薬を入れてみる。サル君、注射の痛さをがまんして、好きな餌がもらえると思って自分で注射の自動装置のレバーを押す。ところが、食塩水や水を入れたのでは、いっこうに快適な報酬がかえってこないので、レバーを押すのをやめてしまうようになる。ところが、モルヒネを入れてやる。レパーを押してモルヒネが休に入る。「この感じなかなかいける」と思うらしい。注射合図のレパーをまた押す。明らかにその回数はふえていく。モルヒネではたちまちのうちに依存性かでき上がる。アルコールでも、思ったより短期間でこの
依存性はでき上がる。4週間もすれば、もう間違いなくOKとなる。依存性かできた証拠は、あるとき薬を食塩水にかえてやることでわかる。レバーを押せば本来なら快適な薬が体に入るぼずだから、いい気分になれると思いきや然らずとなるとサル君なんとかいい気分になりたいと盛んにレバーを押す。やっきになって押しつづけることは、とりもなおさず、この薬のとりこになっている証拠である。この状態では、明らかに身体的禁断症状も出現するようになる。
このような依存性が生じることについて、脳の中に依存性を生じることを支配する中枢があって、その働きの強化が依存の成立に結びつくという説を出す学者もいる。

快と不快
オルズ博士は、ネズミの頭に電極を随え込んで、このネズミにレバー押しを覚えさせておいた。
植込み電極の位置をかえて調べると、視床下部、正中前脳束の投射領域に一致する場所に快感をよびおこす「報酬中枢」と呼ばれる部位がある。そこへ電極を置くとネズミはしきりにレバーを押す。この系はノルアドレナリンによって作動される領域である。覚せい剤などの依存薬はこのノルアドレナリンを動員する作用かある。したがって、この部位は依存を起こすのに関係する場所であり、ノルアドレナリンの働きと依存とは関係をもつらしいということがわかる。
一方、報酬中脳に対して、不快感を呼びおこす「懲罰中枢」というのもある。ここを刺激すると不快感か生じる。この系はアセチール・コリンという交感神経の節前繊維を流れる神経伝達物質によって作動される。この系はモルヒネ、バルビタールなどで強度に抑制される。アルコールもおそらくこれを抑制するらしい。そうすると懲罰中枢の働きが鈍ることも依存をおこすのに一役買っているということもできるのである。
以上、話はくどく、ややこしいとお考えになるであろうが、世界の学者が寄ってたかって、この依存の現象をなんとか説明し、依存性など起こさずに薬がつかえるように、また、依存性など起こらないアルコール性飲料をつくろうという涙ぐましい努力のしからしむる所であることを諒承して欲しいものだ。

禁断現象の生理学

離脱症状群として、禁断現象がおこると手のふるえ、不眠、発汗、幻覚、妄想などが表れる。手のふるえ、発汗などは休の変化の一つに違いない。しかし、ここで述べる休の変化は、それ以外のいろいろな検査によって見出される変化のことである。
脳波の擾乱
アルコール依存症者の酪酎時の脳波は、まず血中アルコール濃度に比例して、徐波(おそい波)が出てくる。酒を中止すると15〜20時間で、大体普通の脳波にもどるのだが、なかにはのように、眼前でチカチカと光の刺激を加えてやると高振幅の徐波の連続性出現(群発)が見られたりする。さらにひどい変化か認められ、てんかんの発作時に出るような鯨波(とがった波)や鋭波(するどい高い波)が出ることもある。
飲酒中断後30〜40時間すれば、大体、普通の波にもどる。このような変化は禁断症状を呈する人ではしばしば認められる。脳の中で細胞レベルで興奮が起こっていることは明らかなことである。
血も変わる
メンデルソン博士と札幌医大の小片博士の2人は、脳波検査で光の刺激を加えたときに高振幅鋭波、不規則徐波のでる時期に血液を調べるとマグネシウムが異常に低くなっていることを発見した。この時期には低カルシウム血にもなっている。
また、血清中のドーパミンβ水酸化酵素という酵素の働きが、非常に高められていることを見つけた。この酵素はドーパミンを酸化して、ノルアドレナリンにするものだが、ノルアドレナリンが脳内でふえることは、興奮を起こすことにもなるので、同じことが血清だけでなく、脳内でも起こっているという予測もできる。
このような血液の変化だけではない。禁断現象などを繰返しているうちに、知らず知らずに起こってくる最も重大な変化は脳の肌附である。脳萎縮は、脳の細胞の減少を示すことであるから、大変なのである。
脳がだんだん小さくなる
アルコール依存、すなわち、アルコール依存症者の節萎縮は″気胸写″という方法でレントゲン撮影をすることで見当がつけられる。
気脳写というのは、脊髄液を少し注射器で抜き、その代わりに空気を入れてやると、脊柱腔と脳室とはつなかっているので、脳室内に空気が入る。この空気はレントゲン写真の上では思く写ってくる。だから、脳室内の髄液とおき代わった空気の充満像が見られ、その像で脳室のひろがりがわかるのである。正常像とアルコール依存症者の像とを比較してみると、だいふ大きさが違っているのかわかるであろう。ある研究者は、アルコール依存症者の83%にこのような変化を認めたという。
大阪市立大学の井川博士らが数十年前に発表した論文では。飲酒の長さや飲酒量の多いほど気脳写の拡大像は大きくなる・といっている。また、節の萎縮は前頭部や脳の中心部の第3脳室付近に強いという結果も出ている。臨床的な症状の進み具合ともよく一致するようで、

新鮮せん妄 < アルコールてんかん < アルコール痴呆

の順に、萎縮が進んでいる。もちろん、長期飲酒者はそれだけ老齢になるから、老化のことも考えておかねばならないが、老化だけでは説明かつかないので
ある。
東京都の精神医学研究所の石井毅博士は最近、アルコール依存症で死亡した人の脳を丹念に調べたところ、30〜40歳台の人でも、80歳台の老人性変化を
示していることを見つけた。
その変化は、樹木の年輪にも等しいリポフスチンの細胞内沈着であった。リポフスチンが老人になると脳内にたまるのは、「食べかす説」というのがあって、血液によって脳内に送り込まれた栄養分のうち、十分利田できない食べかすが少しずつたまるのだという。それは、長い年月のうちにたまるのであって、一般には一度沈着すると消えないものと信じられている。このものは、酸素の不足やビタミンEの欠乏、さらには脳下垂体前葉ホルモンのACTHがこの生成を促進するのである。いずれにしても、アルコール依存症者は20〜30年もはやく「恍惚の人」となる可能性を秘めている。

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